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基于光催化氮自由基串联策略的集群式合成发表时间:2017-06-21

单萜吲哚生物碱结构复杂多样、分布广泛、数量大、生物活性显著,其中的利血平、长春花碱等一直作为临床使用,其合成是药物化学和合成化学研究领域的热点。我们团队创新性的发展了在可见光催化条件下,通过去质子化和氧化将苯胺的N-H官能基转化为氮自由基,实现了该确电子氮自由基分子内加成到富电性的烯胺b碳原子上,并进而一步引发分子内/分子内、分子内/分子间和分子内/分子间/分子内三种类型的自由基串联反应,一锅多步地高效合成了如图所示的白坚木型(Type I)、四氢咔波啉型(Type II)和柯南因型(Type III)三种官能化的手性单萜吲哚生物碱骨架。
该研究在合成化学上有以下创新点:
  • 发明了一种无需对氮原子进行衍生而直接从酰胺官能基温和生成氮自由基的方法,避免了过去通过冗长的反应步骤首先制备不稳定的氮自由基前体,再于特定条件下生成氮自由基的传统方法;
  • 巧妙利用氮自由基缺电子的特性,反转了传统理论认为不能发生的两个原本带负电性的苯胺氮原子和烯胺b碳原子间的反应性,发展了新的手性吲哚啉的合成方法;
  • 通过对反应底物和试剂的合理设计,实现了通常情况下难以控制的自由基串联反应中的官能团选择性、区域选择性和立体选择性的精准控制,极大的提高了天然产物的合成效率。实验结果显示,该自由基串联反应条件温和、绿色、环保,并且反应规模可放大。

运用该串联反应,我们最终实现了33个分属于四个不同家族的单萜吲哚生物碱的高效集群式合成。为通过全合成规模化制备结构差异的天然产物库提供了良好的范例,并为其他单萜吲哚生物碱的合成及其药物化学研究提供了创新的合成方法和策略。

该研究成果发表于Chem杂志(http://www.cell.com/chem/fulltext/S2451-9294(17)30173-0),同期Chem杂志以专题导读对该成果进行重点推介和正面评述(http://www.cell.com/chem/fulltext/S2451-9294(17)30233-4)。同时,论文第一作者汪小蓓受邀于同期Potential Energy板块撰文介绍该研究工作。

该研究工作受国家自然科学基金重点项目及面上项目(项目编号:21132006,21572140)等资助。